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Die Kehrseite der Abhängigkeit von der Kartoffel war, dass diese zwar billig und ertragreich war, aber auch anfällig für Krankheiten. Bereits vor 1845 hatte es in Irland immer wieder (häufig lokal begrenzte) Ernteausfälle und Hungersnöte gegeben, so etwa eine Hungersnot vergleichbaren Ausmaßes 1740–1741. Von 1816 bis 1842 gab es 14 Kartoffel-Missernten in Irland. Der Grund für diese Serie dürfte vor allem auf den Ausbruch des Vulkans Tambora zurückzuführen sein, der weltweit das Klima beeinflusste, so dass das Jahr 1816 sogar als das Jahr ohne Sommer in die Geschichte einging.
Im Jahre 1842 trat in Nordamerika eine bis dahin unbekannte Krankheit auf, die fast die gesamte Ernte vernichtete. Ausgelöst wurde diese „Kartoffelfäule“ (engl. blight) durch den Pilz Phytophthora infestans, der bewirkt, dass die Knollen verfaulen. Die Sporen werden vom Wind verbreitet und gedeihen in kaltem, feuchtem Klima besonders gut. Zwar werden nicht alle Kartoffelsorten von der Kartoffelfäule befallen, doch wurden zu jener Zeit in Irland nur zwei Sorten angebaut, die beide anfällig waren. Somit fand der Pilz in Irland besonders gute Bedingungen vor.
Von Nordamerika breitete sich der Pilz nach Europa aus. Für den Sommer 1845 wurden Ernteausfälle in den Niederlanden, Belgien und Frankreich prognostiziert, im August desselben Jahres waren auch in England Pflanzenschäden zu erkennen. Im September konnte man in Irland anhand von Blattverfärbungen erkennen, dass auch die dortige Ernte befallen sein würde, doch hoffte man, dies würde nur einen kleinen Teil betreffen. Zur Erntezeit im Oktober jedoch musste man feststellen, dass die Ernte beinahe vollständig zerstört war.
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